Aki átesett, az védett
Krisztus előtti időkből ismert az a jelenség, hogy ha valaki fertőző betegségen esett át, nem kapta azt el még egyszer, vagy ha mégis, nem volt olyan súlyos a betegség lefolyása.
Az első igazi klinikai leírás Kr. u. 900 körülről származik, amikor egy arab orvos leírta, hogy a kanyarót nem lehet kétszer elkapni, megmagyarázni a jelenséget azonban nem tudta.
Fertőzzük meg szándékosan!
A fentiek alapján elgondolkodtak az akkori orvosok azon, hogyan lehetne valakit szándékosan megfertőzni kanyaróval, hogy védetté váljon, de valahogy úgy, hogy a betegség teljes kockázatánk ne tegyük aki az illetőt. Ezt a variolációnak (variolizációnak) vagy inokulációnak nevezett módszert alkalmazták a XV-XVI. században (egyes források szerint már a X. században) Kínában (egyes források szerint Afrikában és Indiában is) a fekete himlő megelőzésére, majd 1670-ben jutott el kaukázusi kereskedők révén az Oszmán Birodalomba.
A varioláció szélesebb körű nyugati elterjedését az Isztambulban járó utazóknak, köztük Lady Mary Wortley Montagunak, a konstantinápolyi brit nagykövet feleségének köszönhetjük 1718-as hazatérése után, aki testvérének fekete himlőben történő elvesztése után sikeresen alkalmaztatta saját gyermekén a módszert. Az eljárás terjesztésében egy felvidéki orvos, Raymann János Ádám is részt vett, aki egy himlőjárvány megfékezésére 1717-ben (tehát egy évvel Montagu hazatérése előtt), más források szerint 1721-ben (két és féléves kislányán) már bevezette azt, és egy értekezésében dokumentálta is.
Az eljárás során a himlős személy sebéből vettek kaparékot (ez volt az inokulum), amit a védendő személy vagy beszippantott, vagy az ujjai közti bőrredőbe ejtett sebbe dörzsöltek. Az így kialakult himlőben kevesebben haltak meg, mint természetes formájában, és az átvészelése a természetes himlő ellen is védelmet adott. Mindig olyan beteg sebéből vettek mintát, akinél enyhébb volt a lefolyás. Ugyanakkor még ezt nem tudták, de két formája van a fekete himlőnek. Az enyhébb lefolyású variola minor és a súlyosabb variola major. A variolatörzsek között olyan kicsi az antigének (itt: a virus vagy baktérium azon része, amely kiváltja az immunrendszer válaszát) variabilitása, az immunrendszer számára fontos részeik annyira hasonlóak, hogy az egyik betegség kiállása védelmet ad a másik ellen is. Ezen kívül más formában juttatták be, mint ahogy az a természetes lefolyásnál történik, így több ideje volt az immunrendszernek válaszolni.
A dilemma már itt jelentkezett. Alávessem-e magam a variolációnak, és így ki vagyok téve annak a néhány százaléknyi kockázatnak, hogy akár meghalhatok, viszont ha elkapom a betegséget, jóval nagyobb a kockázat? De mi van, ha nem is kapom el?
Az első védőoltás, azaz oltás hasonló kórokozóval
A következő lépés a fertőző betegségek elleni védekezésben egy a variolációnál lényegesen biztonságosabb és hatásosabb módszer, a mai védőoltások elődje, melyet szintén a fekete himlő ellen alkalmaztak, ennek köszönhetően pedig az orvostudomány legyőzte a XVII. századi becslések szerint évente 400 000 emberéletet követelő pusztító kórt, amit 1980. május 8-án az Egészségügyi Világszervezet hivatalosan be is jelentett.
Bár a közhiedelem az első igazi oltást Edward Jenner angol orvos nevéhez és 1796-hoz köti – és a vakcina, valamint a vakcináció kifejezéseket valóban tőle is kaptuk –, Benjamin Jesty angol gazda már korábban beoltotta feleségét, valamint két és hároméves fiát fekete himlő ellen. A kísérlet sikerességét az is bizonyította, hogy amikor évekkel később a helyi sebész a két fiún végrehajtotta a fekete himlővel történő variolációs eljárást, nem mutatták betegség típusos tüneteit. Jesty később másokon is alkalmazta a módszert.
Benjamin Jesty mellett egy német tanár, Peter Plett is Jenner előtt alkalmazta a védőoltást. 1791-ben Meierhofban három tanítványát sikeresen oltotta be. Bár eredményeit összefoglaló jelentését elküldte a kieli egyetem orvosi karára, a varioláció hívei nem ismerték el munkáját. Csak 1802-ben publikálták Plett tapasztalatait, miután Jenner műve már Németországot is elérte.
A tehenészetekben felismerték, hogy azok a fejőlányok és tehenészek, akik megfertőződtek a szarvasmarha bőrén és tőgyén megjelenő, a fekete himlőnél lényegesen enyhébb lefolyású tehénhimlővel (variola vaccina), a betegséget követően nem kapták el a fekete himlőt. Ezért a következő cél az volt, hogy megfertőzzék az alanyokat tehénhimlővel. Itt tehát a variolációval ellentétben nem az elkerülni kívánt betegség kórokozójával fertőztek, hanem egy másik kórokozót használtak fel.
Hogyan volt ez lehetséges? Ugyan a korabeliek még nem tudtak erre magyarázatot adni, ma már tudjuk, hogy a tehénhimlőt okozó kórokozó egy a variola majorhoz nagyon hasonló vírus. Így gyakorlatilag egy ún. keresztreakció jött létre, vagyis az az immunválasz, amelyet a tehénhimlő váltott ki, a fekete himlő ellen is védte a beltott embert.
Edward Jenner 1796-ban végezte el első kísérletét a tehénhimlővel. 1796. május 14-én egy Sarah Nelmes nevű tehenészlány tehénhimlős hólyagjából vett váladékkal mindkét kezén inokulálta James Phippset, kertészének nyolcéves kisfiát. A fiú a tehénhimlőből némi gyengélkedéstől eltekintve eseménytelenül fel is gyógyult. Ez is bizonyította, hogy az immunrendszer reagált a tehénhimlőt okozó vírusra. Majd júliusban elvégezte rajta a variolációt. Mivel a fiú nem mutatta a fekete himlő jeleit többszöri varioláció után sem, Jenner kísérletét sikeresnek nyilvánította. 1797-ben rövid műben összegezte tapasztalatait, amelyet elküldött a londoni Királyi Tudományos Társaságnak, azonban munkáját elutasították. 1798-ban magánkiadásban megjelent könyvében adta közre kísérleteinek eredményeit.
Pasteur és az attenuálás, azaz oltás az eredeti, de gyengített kórokozóval
Louis Pasteur francia kémikus-mikrobiológus az 1880-as évektől végzett kísérleteket az állatról emberre terjedő veszettség következményeinek kivédésére. A veszettség – a fekete himlővel szemben – járványokat nem okozott, de ha valaki egyszer elkapta a fertőzést, és megjelentek a neurológiai tünetek, akkor a halálozási arány lényegében 100%-os volt.
Pasteur először elérte, hogy sikeresen átvitte a betegséget állatról állatra úgy, hogy a beteg állat idegszövetéből vett mintát az egészséges állat agyába fecskendezve ez utóbbi is megbetegedett. Pasteur ekkor még nem tudta, hogy a veszettséget vírus okozza, de azt helyesen állapította meg, hogy bármi is okozza, az idegrendszert támadja meg.
Korábban egy véletlen folytán már rájött, hogy baromfikolerából hogyan lehet gyengített változatot előállítani. Ezek a kísérletek adták az alapot ahhoz a kísérletsorozathoz, melyben azt akarta megállapítani, hogy képes-e befolyásolni / csökkenteni a kórokozó betegségokozó képességét azáltal, hogy különböző állatokban oltja, illetve, hogy többször átoltja a fenti módon. Számos sikertelen próbálkozás után végül úgy ért el eredményt, hogy egyrészt 80-szor átoltotta a betegséget nyulakon, majd végül a veszettségben kimúlt utolsó nyúl gerincvelejét még ki is szárította egy erre a célra gyártott üvegben. A végén az elpusztult nyúlból kivett gerincvelő sem betegítette meg a kutyát. Ez a módszer a pasteuri attenuálás (gyengítés).
Itt a kórokozó – szemben a jenneri módszerrel – ugyanaz, mint amelyik az emberi megbetegedést okozza, de gyengítés valósul meg azáltal, hogy a kórokozót egy számára szokatlan környezethez, itt a nyúlhoz adaptáljuk. Eleinte persze a kórokozó betegséget okozó képessége csekély a számára új környezetében, de a sorozatos átoltások miatt az fog számára túlélési előnyt biztosítani, ha az új környzetben képes jól szaporodni. Ez a szelekciós nyomás ahhoz fog vezetni, hogy kellően kitartóan végzett átoltások után olyan módosított kórokozóra teszünk szert, amely az új környzetében jól tud szaporodni, viszont a régi, eredeti környezetében már kevésbé, mert elszokott tőle. Így kevésbé tudnak megbetegedést okozni, viszont antigéneikre tud az immunrendszer reagálni. 1885-re a módszer nagyjából rendelkezésre állt, és állatkísérletes szinten is beigazolódott. Az év első felében emberen is alkalmazták, de az esetek nem voltak alkalmasak arra, hogy hiteles, hosszú távú következtetéseket lehessen levonni belőlük.
Július 6-án egy anyuka arra kérte Pasteurt, hogy mentse meg kilencéves kisfia életét, akit négy nappal korábban megharapott egy veszett kutya, vagyis adja be az oltást. A kísérlet sikeres volt, a fiú nem betegedett meg veszettségben. Ettől kezdve villámgyorsan elterjedt az oltás nemcsak Franciaországban, hanem a kor fejlett országaiban is. A veszettség vírusa az idegek mentén az immunrendszertől elzárva halad az agy felé, mégpedig lassan, míg az oltás helyileg gyorsan provokál immunválaszt, így gyakorlatilag előbb alakul ki a védettség, mint a betegség. A mai napig elsősorban így, vagyis fertőzés után alkalmazzák, bár folyamatos veszélynek kitett személyeknél megelőzésként is beadható.
Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák előnyei, hátrányai
Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák jó immunitást adnak, mivel a bennük lévő oltóvírus vagy baktérium képes szaporodni a szervezetben, így az immunrendszerünket huzamosabb ideig működteti, amíg az legyűri a fertőzést. Hátrányuk viszont, hogy pont emiatt immunhiányos személyek – néhány kivételtől eltekintve – nem kaphatnak ilyet, hiszen előfordulhatna, hogy az ő immunrendszerük még gyengített kórokozóval sem tudna megbirkózni. Szintén nem kaphatnak gyengített kórokozót várandósok, mert előfordulhat, hogy a gyengített kórokozónak is van magzatkárosító hatása. Előállításuk körülményesebb, a bennük lévő anyag érzékenyebb. Élő, gyengített kórokozót tartalmaz pl. az MMR, vagyis a morbili (kanyaró), mumpsz és rubeola elleni kötelező gyermekkori védőoltás. A BCG esetében, jenneri módon, nem emberhez adaptált baktériumot alkalmaztak, de azt még pasteuri módon, átoltásokkal is attenuálták.
Inaktivált vakcinák
Nemcsak élő kórokozóval lehet immunitást elérni, elég lehet egy elölt kórokozó is, ez is hordozhatja a a védelem szempontjából fontos antigéneket. Ezek az inaktivált vakcinák.
Erre klasszikus példa – a hazánkban ma már nem használt – ún. teljes sejtes szamárköhögés-vakcina, amelyet az 1930-as évek elején fejlesztettek ki, amikor megismerték és tenyészteni a tudták a pertussist (szamárköhögést) okozó baktériumot, az oltás pedig nem más volt, mint az ilyen baktériumtenyészet elölt szuszpenziója. Az inkativálás történhetett fizikailag, például hő hatására vagy kémiailag, például fenollal. Ez a baktériumot megölte, de nem tette tönkre az antigénjeit.
Egy másik példa a diftéria (torokgyík) elleni vakcina. E betegség esetében a tüneteket a kórokozó által termelt toxin (méreg) okozza. 1923-ban Gaston Ramon és Thomas Glenny formaldehiddel kezelte a toxint, amely elveszítette betegséghordozó képességét, viszont emberbe beadva továbbra is immunválaszt váltott ki: ez egy esetleges későbbi diftériás fertőzés ellen nyújtott védettséget. Az oltások ezen típusát toxoid vakcinának hívják.
A XX. század második felében a fenti klasszikus eljárásokon túl újabb módszereket is kifejlesztettek védőoltások előállítására. Ezek mindig csak a kórokozó egy részét tartalmazzák, tehát ezek is mind elölt anyagok.
Az ún. subunit (alegység) vakcinák egyik típusa, amikor a kórokozó fehérje alapú, antigénjeit izolálják, és az oltásba csak ezek a fehérjék kerülnek bele szeparáltan, nem az egész kórokozó. Erre jó példa a manapság használatos ún. acelluláris pertusiss valcina, amely – szemben az előbb bemutatott teljes sejtes vakcinával – a pertussis kórokozó baktériumnak csak néhány az oltás típusától függően (jellemzően 2-4) antigénjét tartalmazza. Ennek bevezetését az tette szükségessé, hogy a teljes sejtes vakcina nem csak a protektivitás (védelem) szempontjából lényeges antigéneket hordozta, hanem a szó szoros értelmében több ezer továbbit is, amelyek nagyobb része persze csak irreleváns volt, kisebb része azonban kimondottan káros, mert az enyhébb mellékhatások más oltásoknál gyakoribb előfordulásához, és néha súlyosabb mellékhatásokhoz (magas láz, görcsroham) vezetettek. Az acelluláris vakcina bevezetése ezt csakugyan orvosolta, igaz, mostanában kezd világossá válni, hogy mindezt azon az áron, hogy az oltás adta immunitás is gyorsabban gyengül.
Másik példa a fehérje alapú, subunit vakcinára a hepatitis B elleni oltóanyag. Itt a protektív antigén egyetlenegy fehérje, az ún. hepatitis B felszíni antigén (HbsAg). Míg a kezdeti oltásokban ezt a fehérjét hepatitises betegek véréből izolálták, ma laborkörülmények között állítják elő mesterségesen, ezzel kizárva azt, hogy az oltás vért adó alanyok egyéb betegségeit is átviheti.
Fehérjék mellett használhatunk poliszacharid (szénhidrát) alapú vakcinákat. Erre tipikusan a tokos baktériumoknál van lehetőség – mint amilyen a pneumococcus –, ahol a poliszacharid tok antigén tulajdonságú. Ez közvetlenül is felhasználható oltásban (ezek a poliszacharid vakcinák), ám ezeknek számos hátrányuk van. A poliszacharid oltások nem adnak immunológiailag memóriát, kisgyermekeknél, az immunrendszerük relatív éretlensége miatt rossz lehet az immunogenitásuk, a védelem amúgy is csak rövid ideig tart, és emlékeztető oltással sem frissíthető fel, sőt a többszöri ismétlés akár kifejezetten ronthatja is a későbbi immunválaszt.
Erre a problémára megoldásként szolgált, hogy ún. konjugált oltásokat hoztak létre, amelyekben a poliszacharid antigént nem önmagában alkalmazzák, hanem semleges hordozófehérjéhez kötik. A 80-as évek végén fedezték fel ugyanis, hogy ennek a konjugálásnak nevezett módosításnak a hatására az immunogenitás jobb lesz (kisgyermekeknél, csecsemőknél is), az oltás hatása frissíthető lesz, és immunmemória is kialakul. Konjugált védőoltás elérhető a tüdőgyulladást és agyhártyagyulladást okozó streptococcus pneumoniae (pneumococcus) baktérium, valamint az agyhártyagyulladást okozó Neiserria meningitidis (meningococus) baktérium ellen.
Inaktivált oltások előnyei, hátrányai
Az inaktivált oltások, szemben az élő kórokozót tartalmazókkal, imunhiányos állapotban sem jelentenek feltétlen ellenjavallatot. Sajnos, cserébe az immunrendszert sem tudják olyan mértékben aktiválni: ezen egyrészt megfelelő segédanyagok, ún. adjuvánsok használatával próbálnak javítani (melyek elősegítik az immunválasz létrejöttét), másrészt az ilyen oltásokat általában többször kell ismételni.
Dr. Deák Éva
Forrás:
- Ferenci Tamás (2017): Védőoltásokról a tények alapján, Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest
- Dr. Kárpáti Attila István (2020): Az első védőoltás. Megtekintés: 2021.04.28. A járványok világa, MNM Semmelweis Orvostörténeti Múzeum, Könyvtár és Adattár járványtörténeti blogja, https://semmelweismuseum.blog.hu/2020/03/30/az_elso_vedooltas
- Dr. Kárpáti Attila István (2020): A fekete himlő első ellenszere. Megtekintés: 2021.04.28. A járványok világa, MNM Semmelweis Orvostörténeti Múzeum, Könyvtár és Adattár járványtörténeti blogja https://semmelweismuseum.blog.hu/2020/03/23/a_fekete_himlo_elso_ellenszere_522